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術(shù)中光學(xué)相干斷層掃描輔助基因治療

更新時(shí)間:2024-10-28      點(diǎn)擊次數(shù):27


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術(shù)中OCT提升視網(wǎng)膜下基因增效治療的安全性與精準(zhǔn)


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基因增強(qiáng)療法是一種眼部基因轉(zhuǎn)移方法,用于治療當(dāng)存在遺傳性疾病時(shí),由于功能蛋白表現(xiàn)不足而導(dǎo)致的常染色體隱性或X連鎖性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。1,2對于視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良,遺傳缺陷會導(dǎo)致特定的視覺障礙(例如,先天性色覺缺陷、全色盲、先天性靜止性夜盲等)和/或視網(wǎng)膜退化(例如,光感受器營養(yǎng)不良、黃斑營養(yǎng)不良、脈絡(luò)膜營養(yǎng)不良和玻璃體視網(wǎng)膜綜合征)。當(dāng)沒有顯性負(fù)性競爭或沉默效應(yīng)時(shí),治療載體的轉(zhuǎn)染可以恢復(fù)一個(gè)或多個(gè)組織表現(xiàn)功能性蛋白產(chǎn)物的能力,這可以恢復(fù)視覺功能或防止解剖學(xué)惡化。3,4已經(jīng)嘗試了多種眼部基因轉(zhuǎn)移方法,包括玻璃體內(nèi)、脈絡(luò)膜上和視網(wǎng)膜下,這些方法的適用性取決于載體對目標(biāo)組織的可及性和趨向性、期望治療區(qū)域的位置、大小和分布、對非目標(biāo)轉(zhuǎn)染的擔(dān)憂,以及利用眼睛的免疫特權(quán)以防止有害的醫(yī)源性炎癥反應(yīng)的必要性。4-9


對視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥基因療法的興趣自FDA批準(zhǔn)voretigeneneparvovec-rzyl(Luxturna®)用于治療視網(wǎng)膜色素變性和2型Leber先天性黑蒙癥以來已經(jīng)爆炸性增長。10-14這一新興領(lǐng)域的增長非常迅速。目前有超過30項(xiàng)基因療法試驗(yàn)已經(jīng)完成或正在積極招募中,適應(yīng)癥的清單也在不斷擴(kuò)大。15大多數(shù)這些試驗(yàn)采用視網(wǎng)膜下注射腺相關(guān)病毒(AAV)載體的技術(shù),用于光感受器或視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的轉(zhuǎn)染。AAV載體的玻璃體腔內(nèi)給藥受到玻璃體腔內(nèi)稀釋的限制,內(nèi)界膜的天然屏障功能,以及高非目標(biāo)轉(zhuǎn)染的風(fēng)險(xiǎn),這些都可能導(dǎo)致對載體的劑量依賴性炎癥反應(yīng)。


視網(wǎng)膜下注射基因療法的外科技術(shù)在技術(shù)上要求很高,具有挑戰(zhàn)性,因?yàn)樵诒O(jiān)測泡狀出血形成和傳播的液體分布時(shí),識別套管深度和穿透是困難的。16-18外科醫(yī)生的手必須穩(wěn)定,并且在大約兩到五分鐘內(nèi)只進(jìn)行小的調(diào)整,同時(shí)變化注射壓力并使用腳踏板調(diào)整顯微鏡控制。可能的并發(fā)癥包括治療不足或不成功,載體從泡狀出血中逸出,或外科創(chuàng)傷。治療不足可能發(fā)生在未能傳遞全部載體量,未能覆蓋所需的治療區(qū)域,或?qū)⑤d體傳遞到錯誤的眼內(nèi)層(例如脈絡(luò)膜上而不是視網(wǎng)膜下)。當(dāng)擴(kuò)大視網(wǎng)膜切口,無意中在嘗試接合主要視網(wǎng)膜切開口時(shí)創(chuàng)建第二個(gè)視網(wǎng)膜切口,或在創(chuàng)建多個(gè)泡狀出血時(shí)泡狀出血合并時(shí),會發(fā)生載體回流。當(dāng)高注射壓力對RPE或黃斑施加過大壓力,導(dǎo)致yongjiu性RPE變形或全層黃斑孔時(shí),會產(chǎn)生外科創(chuàng)傷。術(shù)中光學(xué)相干斷層掃描(術(shù)中OCT)提供了實(shí)時(shí)信息向外科醫(yī)生反饋,關(guān)于穿刺進(jìn)入后段結(jié)構(gòu)的深度,注射液體的分布和傳播,載體回流,以及在這些操作過程中黃斑的完整性。這提高了視網(wǎng)膜基因增強(qiáng)療法程序的安全性和治療傳遞的準(zhǔn)確性。


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方法


在2018年9月26日至2020年3月26日期間,對在辛辛那提眼科研究所(CEI)或辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心(CCHMC)接受基因增強(qiáng)療法手術(shù)的患者的所有眼睛進(jìn)行了回顧性連續(xù)病歷審查,無論手術(shù)中是否使用術(shù)中OCT。該研究遵循《赫爾辛基宣言》的指導(dǎo)方針進(jìn)行。Voretigene neparvovec-rzyl(Luxturna®)僅在CCHMC進(jìn)行,用于治療與雙等位基因RPE65突變相關(guān)的視網(wǎng)膜色素變性(RP)或Leber先天性黑蒙(LCA)2型。所有其他程序均在CEI進(jìn)行,作為各種適應(yīng)癥的開放標(biāo)簽前瞻性干預(yù)性臨床試驗(yàn)的一部分,包括全色盲(雙等位基因CNGA3或CNGB3),以及X連鎖視網(wǎng)膜色素變性(RPGR):分別為NCT02935517、NCT02599922和NCT03316560。



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參考文獻(xiàn):(上下滑動查看更多)

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